I. Antecedentes
Em geral, os dispositivos médicos esterilizados com óxido de etileno devem ser analisados e avaliados quanto a resíduos pós-esterilização, uma vez que a quantidade de resíduos está intimamente relacionada com a saúde das pessoas expostas ao dispositivo médico.O óxido de etileno é um depressor do sistema nervoso central.Se entrar em contato com a pele, a vermelhidão e o inchaço ocorrem rapidamente, a formação de bolhas ocorre após algumas horas e o contato repetido pode causar sensibilização.Salpicos de líquido nos olhos podem causar queimaduras na córnea.Em caso de exposição prolongada a pequenas quantidades, podem ser observadas síndrome de neurastenia e distúrbios nervosos vegetativos.Foi relatado que o LD50 oral agudo em ratos é de 330 mg/Kg, e que o óxido de etileno pode aumentar a taxa de aberrações dos cromossomos da medula óssea em camundongos [1].Taxas mais elevadas de carcinogenicidade e mortalidade foram relatadas em trabalhadores expostos ao óxido de etileno.[2] O 2-cloroetanol pode causar eritema cutâneo se entrar em contato com a pele;pode ser absorvido por via percutânea e causar envenenamento.A ingestão oral pode ser fatal.A exposição crônica a longo prazo pode causar danos ao sistema nervoso central, ao sistema cardiovascular e aos pulmões.Os resultados de pesquisas nacionais e estrangeiras sobre o etilenoglicol concordam que sua própria toxicidade é baixa.Seu processo de metabolismo no organismo é igual ao do etanol, através do metabolismo da etanol desidrogenase e da acetaldeído desidrogenase, os principais produtos são o ácido glioxálico, o ácido oxálico e o ácido láctico, que apresentam maior toxicidade.Portanto, diversas normas possuem requisitos específicos para resíduos após esterilização por óxido de etileno.Por exemplo, GB/T 16886.7-2015 “Avaliação Biológica de Dispositivos Médicos Parte 7: Resíduos de Esterilização por Óxido de Etileno”, YY0290.8-2008 “Lente Artificial Óptica Oftalmológica Parte 8: Requisitos Básicos” e outras normas têm requisitos detalhados para os limites de resíduos de óxido de etileno e 2-cloroetanol.GB/T 16886.7-2015 afirma claramente que ao usar GB/T 16886.7-2015, é claramente afirmado que quando o 2-cloroetanol existe em dispositivos médicos esterilizados por óxido de etileno, seu resíduo máximo permitido também é claramente limitado.Portanto, é necessário analisar de forma abrangente a produção de resíduos comuns (óxido de etileno, 2-cloroetanol, etilenoglicol) provenientes da produção, transporte e armazenamento de óxido de etileno, da produção de dispositivos médicos e do processo de esterilização.
II.Análise de resíduos de esterilização
O processo de produção do óxido de etileno é dividido em método de cloroidrina e método de oxidação.Entre eles, o método da cloroidrina é o primeiro método de produção de óxido de etileno.Contém principalmente dois processos de reação: a primeira etapa: C2H4 + HClO – CH2Cl – CH2OH;a segunda etapa: CH2Cl – CH2OH + CaOH2 – C2H4O + CaCl2 + H2O.seu processo de reação O produto intermediário é 2-cloroetanol (CH2Cl-CH2OH).Devido à tecnologia atrasada do método da cloroidrina, à grave poluição do meio ambiente, juntamente com o produto de grave corrosão dos equipamentos, a maioria dos fabricantes foi eliminada [4].O método de oxidação [3] é dividido em métodos de ar e oxigênio.De acordo com as diferentes purezas do oxigênio, a produção do principal contém dois processos de reação: a primeira etapa: 2C2H4 + O2 – 2C2H4O;a segunda etapa: C2H4 + 3O2 – 2CO2 + H2O.atualmente, a produção industrial de óxido de etileno Atualmente, a produção industrial de óxido de etileno adota principalmente o processo de oxidação direta de etileno com prata como catalisador.Portanto, o processo de produção do óxido de etileno é um fator que determina a avaliação do 2-cloroetanol após a esterilização.
Referindo-se às disposições relevantes da norma GB/T 16886.7-2015 para executar a confirmação e desenvolvimento do processo de esterilização por óxido de etileno, de acordo com as propriedades físico-químicas do óxido de etileno, a maioria dos resíduos existe na forma original após a esterilização.Os fatores que afetam a quantidade de resíduo incluem principalmente a adsorção de óxido de etileno por dispositivos médicos, materiais de embalagem e espessura, temperatura e umidade antes e depois da esterilização, tempo de ação de esterilização e tempo de resolução, condições de armazenamento, etc., e os fatores acima determinam o escape capacidade do óxido de etileno.Foi relatado na literatura [5] que a concentração de esterilização por óxido de etileno é geralmente selecionada como 300-1000mg.L-1.Os fatores de perda de óxido de etileno durante a esterilização incluem principalmente: adsorção de dispositivos médicos, hidrólise sob certas condições de umidade e assim por diante.A concentração de 500-600mg.L-1 é relativamente econômica e eficaz, reduzindo o consumo de óxido de etileno e os resíduos nos itens esterilizados, economizando no custo de esterilização.
O cloro tem uma ampla gama de aplicações na indústria química, muitos produtos estão intimamente relacionados a nós.Pode ser usado como intermediário, como o cloreto de vinila, ou como produto final, como o alvejante.Ao mesmo tempo, o cloro também existe no ar, na água e em outros ambientes, os danos ao corpo humano também são óbvios.Portanto, quando os dispositivos médicos relevantes são esterilizados com óxido de etileno, deve ser considerada uma análise abrangente da produção, esterilização, armazenamento e outros aspectos do produto, e devem ser tomadas medidas específicas para controlar a quantidade residual de 2-cloroetanol.
Foi relatado na literatura [6] que o conteúdo de 2-cloroetanol atingiu quase 150 µg/peça após 72 horas de resolução de um adesivo band-aid esterilizado por óxido de etileno, e com referência aos dispositivos de contato de curto prazo estipulados na norma GB/T16886.7-2015, a dose média diária de 2-cloroetanol ao paciente não deve ser superior a 9 mg, e sua quantidade residual é muito inferior ao valor limite da norma.
Um estudo [7] mediu os resíduos de óxido de etileno e 2-cloroetanol em três tipos de fios de sutura, e os resultados de óxido de etileno foram indetectáveis e 2-cloroetanol foi de 53,7 µg.g-1 para o fio de sutura com fio de náilon .YY 0167-2005 estipula o limite de detecção de óxido de etileno para suturas cirúrgicas não absorvíveis, e não há estipulação para 2-cloroetanol.As suturas têm potencial para grandes quantidades de água industrial no processo de produção.As quatro categorias de qualidade da água das nossas águas subterrâneas são aplicáveis à área de proteção industrial geral e ao contato não direto do corpo humano com a área da água, geralmente tratada com água sanitária, pode controlar algas e microorganismos na água, usada para esterilização e prevenção de epidemias sanitárias .Seu principal ingrediente ativo é o hipoclorito de cálcio, gerado pela passagem do gás cloro pelo calcário.O hipoclorito de cálcio é facilmente degradado no ar, a principal fórmula de reação é: Ca(ClO)2+CO2+H2O–CaCO3+2HClO.o hipoclorito é facilmente decomposto em ácido clorídrico e água sob a luz, a principal fórmula de reação é: 2HClO+luz—2HCl+O2.2HCl+O2.Os íons negativos de cloro são facilmente adsorvidos em suturas e, sob certos ambientes fracamente ácidos ou alcalinos, o óxido de etileno abre o anel com ele para produzir 2-cloroetanol.
Foi relatado na literatura [8] que o 2-cloroetanol residual em amostras de LIO foi extraído por extração ultrassônica com acetona e determinado por cromatografia gasosa-espectrometria de massa, mas não foi detectado.YY0290.8-2008 “Ophthalmic Optics Artificial Lente Parte 8: Requisitos Básicos” afirma que a quantidade residual de 2-cloroetanol na LIO não deve ser superior a 2,0 µg por dia por lente, e que a quantidade total de cada lente não deve ser superior a 5,0 GB/T16886. A norma 7-2015 menciona que a toxicidade ocular causada pelo resíduo de 2-cloroetanol é 4 vezes maior que a causada pelo mesmo nível de óxido de etileno.
Em resumo, ao avaliar os resíduos de dispositivos médicos após a esterilização por óxido de etileno, deve-se focar no óxido de etileno e no 2-cloroetanol, mas seus resíduos também devem ser analisados de forma abrangente de acordo com a situação real.
Durante a esterilização de dispositivos médicos, algumas das matérias-primas para dispositivos médicos de uso único ou materiais de embalagem incluem cloreto de polivinila (PVC), e uma quantidade muito pequena de monômero de cloreto de vinila (VCM) também será produzida pela decomposição de resina de PVC durante o processamento. Os tubos médicos de PVC macio GB10010-2009 estipulam que o conteúdo de VCM não pode exceder 1 µg.g-1.O VCM é facilmente polimerizado sob a ação de catalisadores (peróxidos, etc.) ou luz e calor para produzir resina de cloreto de polivinila, conhecida coletivamente como resina de cloreto de vinila.O cloreto de vinila é facilmente polimerizado sob a ação de um catalisador (peróxido, etc.) ou luz e calor para produzir cloreto de polivinila, conhecido coletivamente como resina de cloreto de vinila.Quando o cloreto de polivinila é aquecido acima de 100°C ou exposto à radiação ultravioleta, existe a possibilidade de escape do gás cloreto de hidrogênio.Então a combinação do gás cloreto de hidrogênio e óxido de etileno dentro da embalagem gerará uma certa quantidade de 2-cloroetanol.
O etilenoglicol, de natureza estável, não é volátil.O átomo de oxigênio no óxido de etileno carrega dois pares solitários de elétrons e possui forte hidrofilicidade, o que facilita a geração de etilenoglicol quando coexiste com íons cloreto negativos.Por exemplo: C2H4O + NaCl + H2O – CH2Cl – CH2OH + NaOH.este processo é fracamente básico na extremidade reativa e fortemente básico na extremidade generativa, e a incidência desta reação é baixa.Maior incidência é a formação de etilenoglicol a partir do óxido de etileno em contato com a água: C2H4O + H2O — CH2OH – CH2OH, e a hidratação do óxido de etileno inibe sua ligação aos íons negativos de cloro livre.
Se forem introduzidos iões negativos de cloro na produção, esterilização, armazenamento, transporte e utilização de dispositivos médicos, existe a possibilidade de o óxido de etileno reagir com eles para formar 2-cloroetanol.Como o método da cloroidrina foi eliminado do processo de produção, seu produto intermediário, o 2-cloroetanol, não ocorrerá no método de oxidação direta.Na produção de dispositivos médicos, determinadas matérias-primas apresentam fortes propriedades de adsorção de óxido de etileno e 2-cloroetanol, portanto o controle de suas quantidades residuais deve ser considerado ao analisá-las após a esterilização.Além disso, durante a produção de dispositivos médicos, matérias-primas, aditivos, inibidores de reação, etc. contêm sais inorgânicos na forma de cloretos e, quando esterilizados, existe a possibilidade de o óxido de etileno abrir o anel em condições ácidas ou alcalinas, sofrer o SN2 reação, e combina com íons negativos de cloro livre para gerar 2-cloroetanol deve ser considerado.
Atualmente, o método comumente utilizado para detecção de óxido de etileno, 2-cloroetanol e etilenoglicol é o método em fase gasosa.O óxido de etileno também pode ser detectado pelo método colorimétrico usando solução de teste de sulfito vermelho comprimido, mas sua desvantagem é que a autenticidade dos resultados do teste é afetada por mais fatores nas condições experimentais, como garantir uma temperatura constante de 37°C no ambiente experimental para controle da reação do etilenoglicol, e o tempo de colocação da solução a ser testada após o processo de desenvolvimento da cor.Portanto, a validação metodológica confirmada (incluindo exatidão, precisão, linearidade, sensibilidade, etc.) em um laboratório qualificado é de referência para a detecção quantitativa de resíduos.
III.Reflexões sobre o processo de revisão
Óxido de etileno, 2-cloroetanol e etilenoglicol são resíduos comuns após a esterilização de dispositivos médicos com óxido de etileno.Para realizar a avaliação de resíduos, deve ser considerada a introdução de substâncias relevantes na produção e armazenamento de óxido de etileno, bem como na produção e esterilização de dispositivos médicos.
Há duas outras questões que devem ser focadas no trabalho de revisão de dispositivos médicos: 1. Se é necessário realizar testes de resíduos de 2-cloroetanol.Na produção de óxido de etileno, se o método tradicional de cloridrina for utilizado, embora purificação, filtração e outros métodos sejam adotados no processo de produção, o gás óxido de etileno ainda conterá até certo ponto o produto intermediário 2-cloroetanol, e sua quantidade residual deveria ser avaliado.Se for utilizado o método de oxidação, não há introdução de 2-cloroetanol, mas deve ser considerada a quantidade residual de inibidores, catalisadores, etc. relevantes no processo de reação do óxido de etileno.Os dispositivos médicos utilizam grande quantidade de água industrial no processo produtivo, e certa quantidade de hipoclorito e íons negativos de cloro também são adsorvidos no produto acabado, o que explica a possível presença de 2-cloroetanol no resíduo.Há também casos em que as matérias-primas e embalagens de dispositivos médicos são sais inorgânicos contendo cloro elementar ou materiais poliméricos com estrutura estável e difícil de quebrar a ligação, etc. Portanto, é necessário analisar de forma abrangente se o risco do 2-cloroetanol o resíduo deve ser testado para avaliação, e se houver evidência suficiente para mostrar que ele não será introduzido no 2-cloroetanol ou for inferior ao limite de detecção do método de detecção, o teste pode ser desconsiderado para controlar o risco do mesmo.2. Para avaliação analítica de resíduos de etilenoglicol.Em comparação com o óxido de etileno e o 2-cloroetanol, a toxicidade de contato dos resíduos de etilenoglicol é menor, mas porque a produção e o uso de óxido de etileno também serão expostos ao dióxido de carbono e à água, e o óxido de etileno e a água são propensos a produzir etilenoglicol, e o o teor de etilenoglicol após a esterilização está relacionado à pureza do óxido de etileno e também à embalagem, à umidade dos microrganismos e à temperatura e umidade do ambiente de esterilização, portanto, o etilenoglicol deve ser considerado de acordo com as circunstâncias reais .Avaliação.
As normas são uma das ferramentas para revisão técnica de dispositivos médicos, a revisão técnica de dispositivos médicos deve se concentrar nos requisitos básicos de segurança e eficácia do projeto e desenvolvimento de produtos, produção, armazenamento, uso e outros aspectos da análise abrangente dos fatores que afetam a segurança e a eficácia da teoria e da prática, baseadas na ciência, baseadas em fatos, em vez de referência direta à norma, desligada da situação real de design, pesquisa e desenvolvimento, produção e uso do produto.O trabalho de revisão deve prestar mais atenção ao sistema de qualidade de produção de dispositivos médicos para o controle das ligações relevantes, ao mesmo tempo que a revisão no local também deve ser orientada para o “problema”, dar pleno desempenho ao papel dos “olhos” para melhorar a qualidade da revisão, o propósito da revisão científica.
Fonte: Centro de Revisão Técnica de Dispositivos Médicos, Administração Estatal de Medicamentos (SDA)
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Horário da postagem: 21 de setembro de 2023